在癌症天然免疫系统医疗范畴，淋巴结神经细胞重置基因组3（LAG3）是 继PD-1、CTLA-4后的第三点大天然免疫系统诊断点，其基本系统改善机理继续悬而未决。过去研究探讨受阻于欠缺随便4g信号读数和配体基本系统的质疑，是没办法说明LAG3是如何进行配体融合捕获阻止性基本系统。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell异物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，凭借泛素化遮盖组学与深奥度蛋清质组学的强度优势互补，初次编写了LAG3激活开通的动态图片遮盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体融合引起LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化掩盖组学工艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体配合诱惑LAG3的怏速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非降解塑料性泛素化激活码LAG3技能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，论述了泛素化能够 位置位阻毁掉膜结合实际、释放出来克制信息的团伙逻辑思维。

图2 泛素化以不忽略血清油脂水解的具体方法调整LAG3能力

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL网络家族E3接触酶的选择性房产调控

利用TurboID领近标出蛋清质组学技术工艺（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和调控模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

食草动物沙盘模型与监床转化成总价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共呈现高的病员T肿瘤细胞器官衰竭圆形标志TOX明显上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化成为肝癌免疫性诊疗中的隐藏生物制品标志图片物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本研发实现泛素化修饰语组学锁死信息移动信号控制开关、蛋清质组学分析E3衔接酶网洛，整体体现了LAG3激活开通的原子道理。这些收获往往为免疫细胞性抗原查验点规则研发带来了多个学优化的技能网站模板，尤为靶向医疗药物剂量泛素化环路的医疗药物剂量研发建设及糖尿病患者分层现象政策决定了原子依据。未来是什么，面对泛素化环路的医疗药物剂量淘汰或变革型抗原研发建设，力争超过总数免疫细胞性抗原查验点保健法的卡死难点，为精准服务肿癌免疫细胞性抗原医疗传递新功能。

拜谱总结ppt

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸脱色复原国产淡化（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳酸性反应等特色修饰产品，近期又开发了衣康碱化、血清素化淡化等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参考选取文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014