裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）不是种很长期的啮齿動物，最短期命约为34年——比身形相仿的近亲种类全长约一两个数目级！一直以来其很长的期限被人认为是引响有所差异菌物的过程 的适应环境团体的后果，但保护措施裸鼹鼠易受遗传基因组不平稳（衰退的重要标志图案）的碳原子机制化仍不明白。

2025年10月9日，同济师范大学人的一生科学性与科技海瑞朗毛志勇/蒋颖队伍在Science上发表了题为“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究文章，揭开了裸鼹鼠长寿的终极秘密。环鸟苷-磷酸腺苷-磷酸合酶（cGAS）在同源重组（HR）修复中具有负调节功能，而在啮齿动物裸鼹鼠中，该功能通过其自身cGAS的四个特定氨基酸残基改变得以逆转。这种改变使裸鼹鼠的cGAS具备更强的基因组稳定能力，能抵消细胞与器官衰老，进而延长其寿命并提升健康寿命。

裸鼹鼠cGAS的功能瓦解

与和人小鼠长期存在存在论的差异

与人与小鼠cGAS相较于，裸鼹鼠cGAS在DNA损害反應中发挥出来角色（图1A-D）。免疫力刺绣实验室展现，裸鼹鼠cGAS过展示会加快了RAD51的募集，RAD51是进行HR处理的重要性重组方案酶（图1E-F）。彗星检测法确认，裸鼹鼠cGAS加强了dna组增强性，敲除cGAS则毁坏了dna组的增强性（图1G-H），这揭示裸鼹鼠cGAS催进HR处理以增强dna组。

图1 裸鼹鼠cGAS加速HR牙齿修复以稳定可靠基因遗传组

核蛋白编码序列要点发掘

十二个蛋白质优化，反转cGAS功用

通过融合裸鼹鼠和人N和C末端产生的嵌合体，发现裸鼹鼠C末端负责其对HR的刺激作用（图2A-B）。随后，将C端结构域划分为三个子结构域，修复效率分析表明，裸鼹鼠-C3结构域（444–554）增强了HR修复（图2C-D）。进一步鉴定了十二个突变的，S463D，E511K，Y527L和T530K，它们部分消除了HR刺激（图2E-G）。裸鼹鼠cGAS 4-aa突变体失去了对招募RAD51的刺激作用（图2H-I），而人cGAS 4-aa突变体逆转了对RAD51募集的抑制作用（图2J-K），四个残基在调节RAD51募集中的作用是保守的。

图2 三种碳水化合物介导裸鼹鼠cGAS在提升HR中的效用

分子式策略分析

裸鼹鼠cGAS依据FANCI-RAD50信号通路推动HR牙齿修复

对辐照的裸鼹鼠细胞进行co-IP和质谱阐述，确定了潜在的DNA修复因子作为裸鼹鼠cGAS促进HR的靶点，其中包括FANCI、RAD50和PARP1（图3A-E）。微照射实验表明，裸鼹鼠FANCI被招募到激光诱导的DSB中（图3F），且FANCI和RAD50相互作用（图3G-I），二者共同促进促进HR修复（图3J）。

RAD50与DNA的融入是DNA损害发应中早期的案件其一，而对于按照HR进行DNA修复系统特别重要的的。复染质隔离试验表示，裸鼹鼠FANCI使得了DNA损害后RAD50初始化到复染质上（图3Q）。凡此种种，裸鼹鼠-大鼠cGAS的过呈现使得了RAD50向复染质的募集（图3R）。最该关注的是，耗掉FANCI减少了这些刺激到的功效（图3S），表示裸鼹鼠cGAS介导的RAD50募集所需FANCI。

图3 裸鼹鼠cGAS提升FANCI-RAD50间接帮助，有助于RAD50募集

的文章工作小结

本设计首度从大分子体系，具体分析了裸鼹鼠超级进化出最长使用年限的主要措施——经由cGAS血清中几个对应安基酸的转变，治愈其对HR修补实力的负调高功能性，从而强化DNA修补实力实力、比较稳定dna组、减轻皮肤衰老（图4）。 这类发掘一方面为“快速DNA解决可延缓变老程序运行”的理论与实践带来了了就直接实验操作口供，更至关重要的是，它做全人类抗变老理论研究创造了新型途径：借助靶向药物调节管控cGAS球蛋白（更是要格外重视是这以下至关重要碳水化合物位点），优化调整DNA解决机系统，或者能成为了未來延后全人类正常耐用度的基本介入方案。

图4 cGAS四酪氨酸上下调整肿瘤细胞变老、机构退化和人类寿命

拜谱工作小结

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分类论文参考文献：

Chen Y, Chen Z, Wang H, et,al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025 Oct 9;390(6769):eadp5056. doi: 10.1126/science.adp5056.