去势减缓性前烈腺癌（CRPC）是前烈腺癌发展的终末一阶段，其主要是驱动包影响为雄激素类多巴胺受体（AR）无线手机信号环路再刺激。AR无线手机信号治理和改善剂（如恩杂鲁胺）虽能抱歉治理和改善CRPC发展，但耐药肺结核率高，终成为诊疗治療的基本的问题。

2025年10月23日，东南读书/山大齐鲁/江苏读书合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究分析报告

01.两组学定量分析重设ZDHHC2为首要指数公式

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促进CRPC体细胞在恩杂鲁胺中药治疗后的盈利

02.ZDHHC2的转录调节

使用ChIP-Atlas看到FOXA1、AR等有机会控制ZDHHC2，ChIP-seq表示FOXA1在ZDHHC2重启子的占用率取得上升，而AR无性别差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均取得降底ZDHHC2的mRNA及淀粉酶的层次（图2E-H），过表达方式FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需综合TET2功能控制ZDHHC2，且TET2用不依靠其酶活（图2K-L）；且看到FOXA1/CXXC5/TET2混合物使用改善ZDHHC2重启子区H3K27ac的层次，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC细胞系中，ZDHHC2人类基因的转录标准调涨

03.ZDHHC2用能够抑制铁身故促进会耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2神经元球蛋白组显现，铁死的重要的驱动软件成分ACSL4强势调整（图3C），脂质组显现脂质分解不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1工作（ZDHHC2可抑溶液剂）可强势上升CRPC神经元的脂质过氧化的情况、MDA水平、脂质ROS，限制神经元盈利（图3H-J）；ZDHHC2过传达可减小以上的铁死评价指标，能维持线粒身型态（图3K-L）；铁死可抑溶液剂（Lip-1）可降低恩杂鲁胺对强烈CDX整治的抑瘤效率，材料铁死是恩杂鲁胺的疗效的的重要的介导方面。

图3 ZDHHC2按照遏制脂质过硫化物生产和铁阵亡，有助于恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2按照USP19加快ACSL4泛素-核蛋白酶体分解

ZDHHC2仅不良损害ACSL4淀粉酶质酶标准（不不良损害mRNA），泛素-淀粉酶质酶酶体压药药物制剂（MG132）可逆性转ACSL4分解，而自噬压药药物制剂（Baf-A1）不成功，事实证明其监测信任泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶质酶组淘汰到4个泛素有关淀粉酶质酶，仅敲低USP19可削减ACSL4淀粉酶质酶标准（不不良损害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4单独互不帮助（GSTpull-down/PLA查证），能够压制ACSL4的K48位泛素化提升其半衰期（图4H-I、4O-Q）；企业腺癌组织机构集成块出现ACSL4与USP19淀粉酶质酶标准正有关，与ZDHHC2负有关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2使用USP19提高网站ACSL4的泛素-蛋清酶体分解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随时紧密联系，紧密联系位置为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT工作證明USP19会有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择展现，仅ZDHHC2敲除可取得较低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达出来可增强学习其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及变化的工作證明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化的体棕榈酰化水平方向取得较低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改版其与ACSL4的结合在一起

ZDHHC2过表示可避免USP19与ACSL4的主动能力，TTZ1清理或ZDHHC2敲除则开展该能力（图6A-C）；USP19C152S甲基化体与ACSL4紧密联系更强，可特殊开展铁身故、优化恩杂鲁胺特别敏理智（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁身故解锁，证实ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会消弱其与ACSL4的相互间能力，借以完成控制铁去世来增强耐药效性

07.ZDHHC2治理和改善剂TTZ1的见效与稳定性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不再后果ACSL4质量、铁牺牲依据及恩杂鲁胺太敏感脆弱性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1太敏感脆弱/抗药肺结核癌细胞及恩杂鲁胺抗药肺结核PDX型号中，TTZ1可重要恢复原状ACSL4质量、更改密码铁牺牲、不可逆转抗药肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺协力使用的不后果小鼠增重、肾脏基本功能基本功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺加工处理后有利于促进CRPC组织细胞的生存

本文总结

本探索对于去势抵触性前矛腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药大问题，顺利通过几组学具体分析表明棕榈酰转交酶ZDHHC2是重中之重win7驱动成分，导至恩杂鲁胺抗药；探索人员规划设计的ZDHHC2特情人减缓剂TTZ1可在CRPC神经元系和爱美者的来源异种胚胎移植（PDX）绘图中治愈恩杂鲁胺抗药，声明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服自己CRPC抗药的可作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常情况过表达爱，并能够抑制铁身亡机能图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微生物工程可提供了车辆最火面、枝术指标体系最成熟加强的半胱氨酸遮盖类型车辆，还有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、腐蚀备份、悬浮巯基，掌握了极为丰富的大型工作经验丰富，电子助力一类型散文发表过。算作脂质新陈分泌论文检测领域行业的精耕细作者，拜谱微生物工程勾勒了加强的脂质新陈分泌解决办法设计包函:MLT4500医疗mtk量靶点治疗治疗脂质组、PLT5500仿真植物mtk量靶点治疗治疗脂质组、靶点治疗治疗脂质组（2500+）、短链皮脂含量酸、悬浮皮脂含量酸靶点治疗治疗新陈分泌组、非靶点治疗治疗脂质组、欢迎词质询，配合共研!

基准文献资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（决定性学术论文有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）