心肌仟维材料化是无数大脑症状不恰当的效果的主要影响因素，现阶段缺少随便面向成仟维材料人体细胞的粒子特效手术治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不光阐明了心肌弹性纤维化的新的致病新机制，还出现一款已应用治疗药物的新妙用，为该数学难题提供了击破性彻底彻底解决设计。

设计报告单

01、关键靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中特女性朋友身高

研究通过S-亚硝基化绘制核蛋白质含量组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出于CFs、心肌组织细胞中未验测到，将成为重要深入分析因素。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是装饰来源地。一项知道第一次清楚SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的活性聊天装饰蛋白质，为措施设计冻结基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在心理植物纤维化的时候中增高

02、遮盖位点

Cys49和Cys326是重点技能位点

凭借高效液相色谱-并联电阻计算质谱概述，脱贫评定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制至关重要位点。功能表校验体现，温柔内源性PKM2后，凭借展现Cys49/326S双变动体（MUT）可齐全阻挡AngII诱骗的SNO-PKM2偏高，并抑制性CFs解锁logo物α-SMA展现，且不后果基线工作状态下PKM2的四聚化和酶几丁质酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化遭受在Cys49/326位点

03特点负效应

SNO-PKM2治理和改善PKM2生物驱动包CFs启用

格局解析体现Cys49和Cys326隶属于PKM2离子液体格局域，装饰后真接消减了PKM2酶几丁质酶，毁坏其高几丁质酶四聚体格局（双甲基化体可还原）。作用上，SNO-PKM2能够减弱PKM2，激发糖酵解不畅、磷酸戊糖经过重置的产生重程序设计，另外从而导致线粒体耗氧率消减了、ROS提高、膜电位差缺失，终结促使CFs繁衍及向肌成纤维素细胞核两极分化。心衰病人心肌组织结构中PK酶几丁质酶更为明显不高于供体，证实了这个作用变更。

图3 SNO-PKM2有利于促进大脑成玻璃氯纶肿瘤体细胞向肌成玻璃氯纶肿瘤体细胞分裂

04、原子核新机制

GSN依赖关系经过驱动器线粒体适度瓦解

可以利用天然免疫共水解融合实际质谱深入分析，需求出与PKM2互为的功效的凝溶胶球核蛋白（GSN）为中心中上游分子结构。调查否认，AngII多种多样后，PKM2与GSN融合实际减小，GSN与推动力相关内容球核蛋白1（DRP1）融合实际不断增强。制度上，SNO-PKM2可以利用较低PKM2四聚化，保持GSN，有利于促进DRP1-S616位点磷碱化及线粒体运输，吸引线粒体过重裂变，结果激活卡CFs。敲低GSN或克制CaMKII可中医该时候，瓦解仟维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依赖症性办法介导DRP1的线粒体转位

5、身体内效验

PKM2敲除加料玻纤化，突变性体可救救

营造CFs非特异聊天PKM2水平面性敲除（cKO）小鼠，TAC微创后出现：cKO小鼠肝脏紧缩/舒张功能性严重（EF、FS减低，E/E’提高），心肌肥大、胶原累积明显曾加，查证CFs中PKM2缺位加剧纤维素化。向cKO小鼠转染SNO预防型PKM2双突变性体后，所述病检表型均明显逆袭，而转染原生态型PKM2没有这样的实际效果，与此同时心肌组织机构中SNO-PKM2水平面、线粒体瓦解地步回复正常值。

图5 SNO-PKM2可引诱TAC小鼠出现心血管肥大和心血管玻纤化

06、根治潜质

mitapivat含量根据性减缓纤维棉化

身体之外调查性呈现，mitapivat的用药量根据性提升PKM2化学活化，调低人造玻纤化标准物表达爱；身体调查性中，TAC小鼠给与mitapivat（10/50mg/kg，每月十几次）后，小心肝技能、心肌肥大及人造玻纤化均正相关有效改善（P<0.0001），高的用药量能令EF、FS快要常见标准。前者，mitapivat具有控制（TAC后请马上给药）和控制（TAC后2周给药）帮助，且无显著的肝肺肾副帮助。

图6 mitapivat预治理缓减了TAC分析的心肌玻璃纤维化和精力衰弱

的文章个人总结

本深入分析再次阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开主义-心肌氯纶化”的详尽营销策略：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌掩盖，在治理和改善其渗透性与四聚化、扰乱GSN上下级意义，控制DRP1介导的线粒体过头裂开主义，从而激活开通码CFs。PKM2激活开通码剂（通常是mitapivat）可恰恰能阻隔某病理信号通路，更有效消除氯纶化。mitapivat已拜谱生物药学拜谱生物，安全防护性清晰，一般飞速深化至心肌氯纶化药学深入分析，为这些缺少靶向疗法进行治疗的重大疾病可以提供新营销策略。

拜谱个人总结

该学习第一回蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）可以能够 GSN-DRP1径路驱程线粒体适度分裂主义，终结修改密码开通心肌成玻璃玻纤板组织细胞吸引心肌玻璃玻纤板化；FDA新批药物剂量mitapivat可可以能够 修改密码开通PKM2阻挡该径路，为心肌玻璃玻纤板化带来新调理方式。

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对比资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.